撰文：朱哼哼 编审：王哈哈 排版：李雪薇
生育自古以来都是人类最重要的生命过程之一，然而即使到了医学水平较为发达的现代社会，人类，尤其是女性，依旧很难掌控自己生育能力。 例如， 既不想受到套套的干扰，又不想接受激素类紧急避孕药的副作用，也不想长期服用短效避孕药，更不想怀孕，我们该如何愉快地“为爱鼓掌”？ 同样地， 不想反复尝试试管婴儿“排卵-取卵-受精-胚胎移植”等痛苦的过程，又想要一个小孩，我们又要如何提高试管婴儿的成功率？ 近日，来自奥地利科学院分子生物技术研究所 Nicolas Rivron 博士带领研究团队，确定了 3 个新信号通路，可以利用人类干细胞构建与人类真实囊胚相媲美的“完美的”人类体外胚胎模型。 同时，利用这一模型，研究人员找到了人类早期胚胎着床和囊胚形成的关键因素，为新型非激素、女性友好型避孕药物的研发，以及提高体外受精成功率奠定了基础。 对此，Rivron 博士表示，“人类胚胎模型的建立，可以更好地替代人类胚胎研究，解决生物医学问题和人类伦理问题的冲突。 我们的目标是通过早期人类胚胎模型研究，赋予女性权利，让女性更好地控制自己的生育能力，无论是她们希望避孕还是怀孕。 ”
该研究以“Human blastoids model blastocyst development and implantation”为题，发表在最近的 Nature 杂志上。
什么是人体囊胚模型？ 我们都知道，人类的生命起始于父亲精子和母亲卵子结合形成的受精卵。随后，这枚受精卵细胞一边向着子宫的方向前进，一边发生分裂。当它抵达子宫合适部位的时候，已经演变成由滋养层、上胚层和下胚层组成的囊胚。囊胚着床后，也就是与母体细胞 “紧密” 衔接后，滋养层、上胚层和下胚层分别发育为胎盘、胚体和卵黄囊…… 然而生命科学发展到今天，科学家对于人类早期胚胎发育过程的了解依旧十分有限，例如早期囊胚的形成和发育过程，囊胚着床的具体机制等等。
（来源：Pixabay）
造成这一局面的一个很重要原因就是， 将真实的人类胚胎用于生物学研究会带来一系列的伦理问题，毕竟真实的人类胚胎也是一个小生命。 显然，要想揭示人类生命的起源，了解人类胚胎发育的秘密，科学家必须寻找其他替代方法。而体外干细胞培养就是其中一个重要的方向。遗憾的是，虽然已有多个研究团队成功地利用小鼠干细胞在体外实现小鼠囊胚模型的构建，但是在人囊胚样结构的模型研究上，科学家们仍举步维艰。 直到 2021 年 3 月 17 日，《自然》杂志报道了两项突破进展。 美国德克萨斯西南医学研究中心教授吴军团队和澳大利亚蒙纳士大学教授何塞·波罗团队，分别利用人类多能干细胞诱导和成体细胞重编程技术成功获得了人类胚胎最早期发育阶段的囊胚模型。这两个囊胚样结构均包含了人类真实囊胚中的干细胞类型，空间分布一致，并可在实验室环境中模拟人类早期胚胎的发育和着床过程。 这两项研究将人类胚胎分散的信息完美整合在一起，为科学家了解胚胎最早期的发育方式构建了具有潜在应用价值的实验模型，其重要性不言而喻。
（来源：pixabay）
不过，在上述两篇文章中，研究人员也提到研究存在一定的局限性。例如，囊胚样结构的诱导效率较低，获得率还不够稳定；单细胞转录组分析结果提示囊胚样结构中还包含了一些在真实囊胚中并不存在的细胞类型。 也就是说，这些模型并不完美。
更完美的人类囊胚模型 在上述两项研究中，两支研究团队虽然使用不同的方法，成功构建除了人类囊胚模型，但是这些方法并不完美，成功率只有 20%，且构建出的囊胚和真实的人类囊胚之间仍存在差异。 为了解决这些问题， Rivron 博士带领的研究团队对人体多能干细胞进行研究后发现，当 Hippo、TGF-β 和 ERK 三个经典的信号通路被抑制时， 人体多能干细胞能够“完美地”模拟正常人类囊胚的发育过程，成功率超过 70%。 同时， 这种方法形成的囊胚模型与正常的人类囊胚内细胞的相似度超过 97%。
图 | 人类囊胚模型（来源：Nature）
在体外培养过程中，研究人员发现，这些人类囊胚模型可以很好地模拟人类正常胚胎发育过程，与人类正常胚胎的发育过程几乎一致。这意味着，这种人类囊胚模型可以为研究人类早期胚胎发育提供真实可靠的方法。 在随后的研究中，使用这些人类囊胚模型， Rivron 博士在模拟人类胚胎正常的着床过程中发现，SC144 这种 FDA 批准的一种口服小分子 gp130 抑制剂可以有效抑制人类囊胚模型的着床过程。 这也为人类新一代非激素类避孕药的研发，开辟了新的方向。 毕竟，无论是紧急避孕药，还是每日服用的短效避孕药，都具有一定的副作用，且短效避孕药一旦漏服，避孕效果会大打折扣。相比之下，此类新型避孕药物只需必要时服用，消除了每天服药的压力，避免了激素类药物的不良反应，可以让避孕更容易、更方便、更符合人类需求。
图 | 荧光标记的人类囊胚细胞（来源：Nature）
同样地，除了避孕， Rivron 博士和他的团队在研究人类囊胚模型的过程中还发现，人体内一种天然存在的小分子 LPA，可以极大改善干细胞的自组织，可以有效促进体外受精过程天然胚胎的形成，提高体外受精的成功率， 这对于试管婴儿技术则具有重要意义。 据悉，目前比利时布鲁塞尔自由大学的 Hilde Van de Velde 教授正在申请在试管婴儿设计过程中加入 LPA 分子，以提高成功率。 总的来说，Rivron 博士和他的团队采用全新的技术成功将人类多能干细胞改造成了人类囊胚模型，与正常的人类囊胚非常相似，可以在体外模拟人类胚胎早期发育过程，并避免一些伦理问题。同时，研究人员在试验过程中发现了两种分子，也为提高人类体外受精成功率，开发新型非激素类避孕方法铺平了道路。
参考资料： https://www.nature.com/articles/s41586-021-04267-8 https://www.oeaw.ac.at/imba/research-highlights/news/breakthrough-research-on-human-blastoids-and-impact-on-ivf-and-contraception
