基于环状RNA的疫苗,魏文胜教授创立的圆因生物完成超亿元Pre-A轮融资

基于环状RNA的疫苗,魏文胜教授创立的圆因生物完成超亿元Pre-A轮融资

基于环状RNA的疫苗,魏文胜教授创立的圆因生物完成超亿元Pre-A轮融资

撰文 | nagashi
编辑 | 王聪
排版 | 水成文
2021年11 月 29 日,圆因(北京)生物科技有限公司
(TheroRNA)
宣布完成超亿元 Pre-A 轮融资,将专注于利用环状RNA
(circRNA)
技术开发疫苗及新型疗法,以解决临床上未被满足的疾病需求。
这也是继环码基因之后,国内又一家获得融资的环状RNA疗法企业。在此之前,Orna TherapeuticsLaronde这两家环状RNA获得巨额融资,让环状RNA疗法收获广泛关注。
圆因生物于今年4月由北京大学生命科学学院
魏文胜
教授创立
,魏文胜教授也是基因编辑公司博雅辑因的科学创始人。
mRNA疫苗2.0——基于环状RNA的疫苗
2021年3月,魏文胜教授

魏文胜
团队在预印本平台 bioRxiv 上发表题为:
Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants
(抗SARS-CoV-2和新变种的环状RNA疫苗)
的研究论文
该研究报告了一种编码新冠病毒刺突蛋白三聚体受体结合域
(RBD)

环状RNA疫苗(circRNA-RBD)

circRNA-RBD疫苗可以通过体外转录快速生成,且不需要核苷酸修饰,具有高度稳定性
研究团队通过脂质纳米颗粒
(LNP)
封装的circRNA-RBD疫苗成功诱导了强有力的持续中和抗体,且该疫苗具有很强的热稳定性,室温下储存2周时间,依然不影响表达。
更重要的是,研究团队利用编码RBD变体
(K417N-E484K-501Y)
的环状RNA疫苗成功在小鼠体内诱导产生有效中和Beta变异株的抗体,表明
环状RNA疫苗在抗击新冠变种病毒上具有十分良好的应用前景
基于环状RNA的疫苗,魏文胜教授创立的圆因生物完成超亿元Pre-A轮融资
21世纪以来,冠状病毒共引起了三次人畜共患疾病,例如2002-2003年的SARS-CoV,2012年的MERS-CoV以及2019年底爆发的SARS-CoV-2。已有的研究表明,冠状病毒通过表面的刺突蛋白
(S蛋白)
与宿主细胞表面的受体蛋白ACE2结合,从而介导膜融合和病毒入侵。
S蛋白含有两个亚基——S1和S2,其中S1亚单位C端的受体结合域
(RBD)
介导新冠病毒入侵宿主细胞,S2亚单位则介导病毒与宿主细胞膜的融合。新冠病毒的S蛋白、S1亚基或RBD抗原均可以诱导B细胞和T细胞反应,产生抗新冠病毒的高效中和抗体。
基于环状RNA的疫苗,魏文胜教授创立的圆因生物完成超亿元Pre-A轮融资
接种疫苗是结束和预防新冠大流行最有希望的方法。目前已应用的新冠疫苗种类众多,包括灭活疫苗、病毒样颗粒疫苗、病毒载体疫苗以及新兴的mRNA疫苗。
新兴的mRNA疫苗,具有生产速度快、成本低,并且能快速应对病毒变异等优点。但与此同时,
mRNA疫苗储存和运输条件较为苛刻
(-70℃),并具有潜在的免疫原性副作用
在自然界中,环状RNA
(circRNA)
普遍存在于真菌、植物、昆虫、鱼类和哺乳动物,甚至于某些病毒的基因组本身就是环状RNA,如D型肝炎病毒和植物类病毒。与线性mRNA不同,
环状RNA是高度稳定的
,因为它的共价闭合环结构可以保护它免受外切酶介导的降解
到目前为止,只有少数内源性的环状RNA被证明可以作为蛋白质翻译模板。虽然环状RNA缺乏翻译成蛋白质所必要的元件,但它可以通过内部核糖体进入位点
(IRES)
或其5'UTR区域的m6A修饰来实现蛋白质翻译。
在这项研究中,研究团队针对新冠病毒及其变种病毒设计了环状RNA疫苗。研究人员利用自我剪接Ⅰ型内含子核酶来产生编码SARS-CoV-2-RBD抗原的环状RNA——circRNA-RBD。为了增强RBD抗原的免疫原性,研究人员将噬菌体T4纤溶蛋白三聚体基序融合到其C端,以此模拟了新冠S蛋白三聚体的自然构象。
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circRNA-RBD的设计模式图
紧接着,研究团队将纯化后的circRNA-RBD转染到HEK293T细胞中,通过Western blot检测上清液中大量产生新冠病毒的RBD抗原。ELISA定量检测显示RBD蛋白在上清液中达到约143ng/mL,是线性RNA-RBD对照组的50倍。此外,研究人员还进一步证实了circRNA-RBD可以在小鼠NIH3T3细胞中表达。
这些结果表明,circRNA-RBD可以在人和小鼠细胞中大量表达新冠病毒的RBD抗原。
基于环状RNA的疫苗,魏文胜教授创立的圆因生物完成超亿元Pre-A轮融资
相较于线性RNA-RBD,circRNA-RBD的表达量更高

不仅如此,研究人员还使用hACE2过表达HEK293细胞和携带EGFP绿色荧光报告基因的新冠假病毒进行结合竞争实验,以验证由circRNA-RBD产生的RBD抗原是否具有功能。他们发现,分泌的SARS-CoV-2 RBD抗原能有效阻断新冠假病毒感染。
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circRNA-RBD产生的RBD抗原可以有效阻断新冠假病毒感染
在动物实验上,研究团队将脂质纳米颗粒
(LNP)
包装的circRNA-RBD注射到小鼠体内。研究结果显示,接种了circRNA-RBD疫苗的小鼠的血清可以中和新冠假病毒,且小鼠脾脏中产生了强烈的T细胞免疫应答。
这些现象表明,
circRNA-RBD疫苗确实在小鼠体内诱导了持久的体液免疫应答和强烈的T细胞免疫应答
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circRNARBD疫苗在小鼠体内诱导了持久的体液免疫应答和强烈的T细胞免疫应答
研究团队还设计了针对Beta突变株的circRNA-RBD疫苗——circRNA-RBD-501Y.V2,circRNA-RBD-501Y.V2和circRNA-RBD疫苗,Alpha、Beta和Gamma突变株均有效,其中circRNA-RBD-501Y.V2疫苗对Beta突变株具有更高的中和活性。
(该研究进行时,Delta突变株尚未出现)
此外,作者还表示,circRNA还可以用于表达一些其他蛋白质或肽,从而应用于一些罕见疾病或癌症的治疗。
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针对突变株的环状RNA疫苗——circRNA-RBD-501Y.V2
总而言之,这项研究证实,
circRNA疫苗具有热稳定性好、编码抗原表达量高以及适用性广泛等优点
,并成功设计了相应的circRNA疫苗来对抗新冠病毒及其突变株的感染,表明circRNA疫苗在COVID-19大流行中可以作为一种全新的疫苗和治疗平台。
魏文胜教授表示:“环状RNA技术在新冠疫苗方面的应用转化,为未来一系列疾病领域的应用提供了可能。我们也关注这项技术用于治疗性蛋白质或多肽的表达,以惠及罕见病和癌症的治疗。目前环状RNA的研究和产业化都还处于早期阶段,期待不久的将来能够为抗疫防病保健康带来更多突破性方案。”
论文链接:

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.16.435594v1.full

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